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麻醉药物与细胞因子的变化

1氯胺酮对细胞因子的作用

麻醉药物对细胞因子的影响,以及由此导致的对机体免疫机能的影响已日益受到重视。Takenaka等报道,氯胺酮不论在大鼠体内或体外,都可抑制LPS诱导的TNF-α产生。在体外,氯胺酮5μg/ml~200μg/ml即可抑制LPS刺激大鼠巨噬细胞产生的TNF-α,其作用呈剂量依赖性;在氯胺酮与LPS刺激时间上,在LPS刺激前2h、1h,以及刺激后1h、2h,氯胺酮都存在抑制作用。在体内,在LPS刺激前15min给大鼠氯胺酮5mg后,再给LPS50μg,2h后测定血清TNF-α,明显低于对照组。他们还报道,在角菜胶(carrageenan)-内毒素休克鼠模型中,氯胺酮10mg/(kg·h)持续滴注可抑制LPS刺激的TNF-α生成,拮抗其心血管抑制作用,总死亡率可降低。Kawasaki等报道,在志愿者全血细胞培养中,当血氯胺酮浓度>20μg/ml时可抑制LPS刺激的TNF-α生成;当血氯胺酮浓度>100μg/ml时可进一步抑制LPS及重组人TNF-α(rhTNF-α)刺激的IL-6、IL-8的生成。氯胺酮可通过抑制TNF-α,又有直接抑制IL-6、IL-8的作用。Shima-oka报道,氯胺酮(30~600μg)可抑制大鼠巨噬细胞产生的TNF-α和NO。Roytblat等报道,在体外循环前单次给氯胺酮0.25mg/kg可抑制冠状动脉手术中及手术后的IL-6水平增高。亚麻醉剂量氯胺酮同样可抑制子宫全切病人的IL-6水平。Larsen等研究指出,在体外培养的人全血细胞中,氯胺酮可抑制LPS刺激的TNF-α、IL-1β释放,因此认为氯胺酮具有抗促炎因子的作用。氯胺酮抑制TNF-α的可能机制是:

①通过调节巨噬细胞功能,减少TNF-α释放。研究表明给动物注射LPS后,巨噬细胞具有吞噬LPS及其抗原的功能,LPS可直接作用于巨噬细胞并刺激其表达TNF-α[18],由此推断氯胺酮可能通过调节巨噬细胞的功能来抑制TNF-α的产生。Takenaka报道,在LPS刺激2h后注射氯胺酮仍能有效抑制TNF-α的产生,而TNF-αmRNA在LPS刺激后数分钟即可测出,2h后达峰值[19].据此,Kawasaki推断氯胺酮调节TNF-α的水平应是在转录后的水平;

②氯胺酮抑制白细胞的粘附作用以及中性粒细胞向血管内皮集聚等炎症反应。Schimkidt等发现,氯胺酮(10mg/kg)能抑制白细胞对大鼠肠系膜血管的粘附作用,并由此减少TNF-α的生成。Weathersby等研究临床剂量氯胺酮下的肠系膜小静脉内皮细胞与中性粒细胞之间的相互作用,发现麻醉剂量氯胺酮可抑制外源性TNF-α引起的中性粒细胞向血管内皮细胞集聚,但该剂量还不足以抑制炎症的临床早期反应,由此推断氯胺酮也可能抑制内源性TNF-α引起的血管内皮与中性粒细胞的相互作用,从而可减少LPS引起的损伤。

2其它

麻醉药物对细胞因子的作用Larsen研究了多种静脉麻醉药物对细胞因子的作用。由于人全血细胞保留了细胞间的相互作用以及相关的蛋白,减少了分离单核细胞过程中的许多混杂因素,因此,Larsen制作了一种比较理想的研究细胞因子作用的模型,研究发现在细胞因子的自发释放实验中(spontaneouscytokinerelease),硫喷妥钠能引起IL-lra水平增加;依托咪酯(etomidate)可抑制IL-1β的释放;异丙酚(propofol)、硫喷妥钠可明显抑制LPS刺激的TNF-α生成;异丙酚、依托咪酯可升高IL-10水平,具有抑制促炎因子,增加抗炎因子的作用,咪唑安定(midazolam)和芬太尼对细胞因子无明显作用。Phillip通过体外培养外周血单核细胞的研究表明,阿片类药吗啡能抑制单核细胞合成INF-γ,推测其机制是:

①通过应激反应下垂体分泌的β内啡肽(β-END),激活单核细胞释放PGE2后激活第二信使cAMP,从而抑制单核细胞释放INF-γ;

②通过β-END激活外周血NK细胞,降低IL-1、IL-2水平,进而抑制T淋巴细胞增生,从而抑制INF-γ的分泌。